本剧集故事承接第一部剧情，讲述汉武帝刘彻(黄晓明 饰)（黄晓明 饰）经过五年执政后进入他实施雄才大略阶段的故事。已坐稳皇帝宝座的刘彻，此时却触景生情，感慨当年亲如手足的兄弟们多已不在人世，唯一仍在人世的李勇（杜淳 饰）却陷落匈奴手中，东方朔也一去不复返。
历经千难万险寻找李勇下落的秋蝉(刘芸 饰)（刘芸 饰），终于在匈奴找到他时却发现他已与匈奴公主成婚。汉武帝微服出游，邂逅长相酷似已逝的陈阿娇的歌伎李娃(何佳怡 饰)（何佳怡 饰），不禁怜爱有加。不久李娃入宫成为刘彻的新宠。然而已为皇后的卫子夫(宁静 饰)（宁静 饰）却预见陈阿娇的前车之鉴又要重演。汉武帝派汲黯(杨洪武 饰)（杨洪武饰）去寻访东方朔，无意间遇见了怀才不遇的狂士主父偃(王刚 饰)（王刚 饰），认为是奇才，遂力荐主父偃入宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谗言，将卫青(董勇 饰)（董勇 饰）的兵权交给霍去病(李立 饰)（李立 饰）。
